GenReg: Laboratory of Genome Regulation

Genom Regülasyonu Laboratuvarı (GenReg) İnternet Sitesine Hoşgeldiniz!

Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, İstanbul

Araştırma özeti:

Gen İfadesi Kontrolünün Mekanizmaları ve Kanser Hücrelerindeki Rolleri
İnsan genomunda bulunan yirmi bini aşkın genin hangilerinin ne zaman, ne  düzeyde kullanılacağı, doku gelişimi ve işlevleri sırasında hassas bir şekilde kontrol edilir. Çeşitli iç ve dış etmenlerin, DNA mutasyonu gibi etkiler yoluyla  bu kontrolün sekteye uğramasına yol açip kanser dahil birçok hastalığın oluşumunda önemli bir yere sahip olduğu bilinmektedir. Bu yüzden gen ifadesininde yeri olan moleküllerin ve bunların çalışma mekanizmalarinin araştırılması kanser oluşumunu daha iyi anlamak ve gelecekte kanser  ilacı tasarımlarının hedefini oluşturacak moleküllerin tanımlanması açısından önemlidir.

Hücrelerin gen ifadesinin kontrolünde kullandıkları yöntemlerden biri DNA’nın hücre çekirdeğinin içerisindeki paketlenme şeklini, yani kromatin yapısını kontrol yoluyla gerçekleşir. Epigenetik kontrol mekanizmalar içinde de sınıflandırılan bu yöntemde DNA’nın hücre içinde paketlenmesinde rolü olan histon sınıfı proteinlere kimyasal gruplar eklenip çıkarılması söz konusudur. Önceleri histon proteinlerinin bu kimyasal süreçlerinde katalizör görevi gören enzimlerin mekanizmalarını ve bunların gen ifadesini nasıl etkilediğini (birçok yönden insan hücreleri ile paralellik gösteren) maya hücrelerini kullanarak araştırdık (özet için: Emre and Berger, 2006). Bu bağlamda, histonların farklı kimyasal modifikasyonlarının birbirlerini ve gen ifadesini nasıl etkilediğini araştırdık (Lo et al, 2001). Özellikle histon moleküllerinden ubiquitin gruplarini ayiran ubiquitin proteaz (UBP) sınıfı enzimlerin aktivitelerini tanıplayıp bunların gen ifadesi (Henry et al, 2003; Ingvarsdottir et al, 2005) ve kromozom bolgelerinin baskılanması (Emre et al, 2005; özet: Emre and Berger, 2004) üzerindeki etkilerini ortaya koyduk. Son zamanlardaki farklı bir çalışmada ise JAK2 kinazına dayalı histon fosforlanması ve JMJD2C’ye dayalı histon demetilasyonu gibi iki farkli ancak yardımlaşan yolağın bazı tür insan lenfoma (kan kanseri) hücrelerinde kritik bir yere sahip olduğunu bulduk (Rui et al, 2010). İleride bu yolakların ikisinin birden ilaçlar ile hedeflenmesi lenfoma tedavisi için sinerjik bir fayda oluşturabilir.

Hücre içindeki gen ifadesinin kontrolünde temel öneme sahip diğer bir molekül sınıfı ise transkripsiyon faktörleridir. Bu proteinler, DNA’nin belirli bölgelerine bağlanıp yakınlarındaki genlerin aktive olması veya baskılanmasını sağlarlar. Bu faktörleri kodlayan genlerin mutasyonu veya kontrolsüz ifadesi kanser dahil birçok hastalıkta önemli rol oynar. Yakın zamandaki çalışmalarımızda, tedaviye iyi tepki vermeyen B hücresi kökenli kan kanseri (lenfoma ve myelom) hücrelerinde kritik rolü olan IRF4 ve SPIB gibi transkripsiyon faktörlerinin çalişma mekanizmalarını ve hedeflerini genom seviyesinde ortaya çıkardık (Shaffer ve ark., 2008; Lenz ve ark., 2008; Yang ve ark., 2012). Söz konusu faktörlerin bu kanserler için yaşamsal önemi olduğu düşünüldüğünde, ortaya çıkarılan mekanizma, hedef gen ve yolakların gelecekte ilaç tasarımında kullanılabileceği öngörülmektedir.

Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü’ndeki çalışmalarımız da öncelikli olarak deri kanseri hücrelerinde önemli yer tutan transkripsiyon faktörleri ve epigenetik mekanizmaların araştırılması yönünde sürmektedir.

 

 

 Araştırma Destekleri:

 

Araştırma Makaleleri:

  • A Weilemann , M Grau , T Erdmann , O Merkel , U Sobhiafshar , I Anagnostopoulos , M Hummel , A Siegert , C Hayford , H Madle , B Wollert-Wulf , I Fichtner , B Dörken , S Dirnhofer , S Mathas , M Janz , N. C.T Emre , A Rosenwald , G Ott , P Lenz , A Tzankov , G Lenz (2015) Essential role of IRF4 and MYC signaling for survival of anaplastic large cell lymphoma. Blood , 125 (1) 124-132 PMID: 25359993
  • C Praetorius, C Grill, SN Stacey, AM Metcalf, DU Gorkin, KC Robinson, EV Otterloo, RSQ Kim, K Bergsteinsdottir, MH Ogmundsdottir, E Magnusdottir, PJ Mishra, SR Davis, T Guo, MR Zaidi, AS Helgason, MI Sigurdsson, PS Meltzer, G Merlino, V Petit, L Larue, SK Loftus, DR Adams, U Sobhiafshar, NCT Emre, WJ Pavan, R Cornell, AG Smith, AS McCallion, DE Fisher, K Stefansson, RA Sturm, E Steingrimsson (2013) A Polymorphism in IRF4 Affects Human Pigmentation through a Tyrosinase-Dependent MITF/TFAP2A Pathway. Cell.155:1022-1033 PMID: 24267888
  • L Lamy, VN Ngo, NCT Emre, AL Shaffer et al (2013) Control of Autophagic Cell Death by Caspase-10 in Multiple Myeloma. Cancer Cell. 23:435-449. PMID: 23541952 Preview in Cancer Cell: “Autophagy in Multiple Myeloma: What Makes You Stronger Can Also Kill You”
  • Y Yang*, AL Shaffer*, NCT Emre*, M Ceribelli et al (2012) Exploiting Synthetic Lethality for the Therapy of ABC Diffuse Large B Cell Lymphoma. Cancer Cell. 21:723-37 (*: eşit katkı) PMID:22698399.
  • L Rui, NCT Emre, MJ Kruhlak, HJ Chung et al (2010) Cooperative epigenetic modulation by cancer amplicon genes. Cancer Cell. 18:590-605. PMID:21156283. Cancer Cell’de öntanıtım: “Partners in Crime: Genes within an Amplicon Collude to Globally Deregulate Chromatin in Lymphoma”
  • B Sayan, NCT Emre, MB Irmak, M Öztürk, R Çetin-Atalay (2009) Nuclear exclusion of p33ING1b tumor suppressor protein: explored in HCC cells using a new highly specific antibody. Hybridoma, 28:1-6 PMID: 19132896
  • AL Shaffer, NCT Emre, L Lamy, VN Ngo, G Wright, W Xiao, J Powell, S Dave, X Yu, H Zhao, Y Zeng, B Chen, J Epstein, LM Staudt (2008) IRF4 addiction in multiple myeloma. Nature, 454: 226-31. PMCID:2542904. Editor’s summary  Nature’da öntanıtım: “Cancer: An unexpected addiction”
  • G Lenz, GW Wright, NCT Emre, H Kohlhammer et al  (2008) Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways. Proc Natl Acad Sci U S A, 105:13520-5.  PMCID:2533222
  • NCT Emre, K Ingvarsdottir, A Wyce, A Wood, NJ Krogan, KW Henry, K Li, JF Greenblatt, R Marmorstein, A Shilatifard, SL Berger (2005) Maintenance of low histone ubiquitylation by Ubp10 correlates with telomere proximal Sir2 association and gene silencing. Mol Cell, 17:585-594. PMID:15721261. Haber: “Enzyme shown to help protect genomic stability”
  • K Ingvarsdottir*, NJ Krogan*, NCT Emre*, A Wyce, JF Greenblatt, SL Berger (2005) H2B ubiquitin protease Ubp8 and Sgf11 are a discrete functional module within the S. cerevisiae SAGA complex. Mol Cell Biol, 25:1162-1172. (*: ortak ilk isimler) PMCID:544016
  • KW Henry, A Wyce, W-S Lo, LJ Duggan, NCT Emre, C-F Kao, L Pillus, A Shilatifard, MA Osley, SL Berger (2003) Transcriptional activation via sequential histone H2B ubiquitylation and deubiquitylation, mediated by SAGA-associated Ubp8. Genes Dev, 21:2648-63. PMCID:280615.
  • H Santos-Rosa, R Schneider, AJ Bannister, J Sherriff, BE Bernstein, NCT Emre, SL Schreiber, J Mellor, and T Kouzarides (2002). Active genes are tri-methylated at K4 of histone H3. Nature, 419:407-411. PMID:12353038.
  • WS Lo, L Duggan, NCT Emre, R Belotserkovskya, WS Lane, R Shiekhattar, SL Berger (2001)  Snf1–a histone kinase that works in concert with the histone acetyltransferase Gcn5 to regulate transcription. Science, 293:1142-6. PMID:11498592

Comments are closed.